В последние годы интерес к использованию пассивной иммунизации (ПИ) для лечения и профилактики инфекционных болезней постоянно растёт в связи с широким распространением лекарственно-устойчивых микроорганизмов, появлением новых и возвращением старых инфекций, крайней ограниченностью числа противовирусных химиопрепаратов, а также относительной неэффективностью антимикробных лекарств у иммунокомпрометированных пациентов. Кроме того, ПИ была и остаётся единственным способом обеспечения немедленной защиты против вирусных агентов биотерроризма. В исследовательских лабораториях всего мира ведутся интенсивные разработки препаратов моно- и поликлональных антител (АТ) для профилактики и лечения давно известных и относительно «новых» вирусных инфекций (Marasco W.A., Sui J., 2007). Не случайно Casadevall A. и Dadachova E. (2004) считают настоящее время периодом Ренессанса пассивной иммунизации.
Наряду с увеличением экспериментальных доказательств протективных свойств препаратов АТ и возрождением интереса к ПИ при флавивирусных инфекциях, увеличивается число статей с негативными высказываниями относительно целесообразности постэкспозиционной иммуноглобулинопрофилактики (ИГП) клещевого энцефалита (КЭ).
Это обстоятельство вызывает необходимость вернуться к вопросу об эффективности ПИ для профилактики КЭ у людей после присасывания переносчика. Кроме того, специфический ИГ, как правило, служит препаратом сравнения в ходе изучения профилактической эффективности новых противовирусных лекарств. Таким образом, и с этой точки зрения, уточнение реальной величины эффективности препарата ИГ против КЭ является актуальной задачей.
Цель работы: анализ с позиций EvidenceBased Medicine (медицина, основанная на доказательствах) и статистическое обобщение результатов исследований, посвящённых изучению эффективности препаратов ИГ для постэкспозиционной профилактики КЭ.
Установлено, что более половины посвящённых этой проблеме публикаций (за период с 1959 года по настоящее время), в том числе все работы с отрицательной оценкой ИГП, содержат результаты исследований, дизайн которых, с позиций Evidence-Based Medicine не пригоден для решения вопроса об эффективности медицинских вмешательств. При изучении профилактической или лечебной эффективности лекарственных средств, наиболее доказательными являются рандомизированные плацебо-контролируемые клинические испытания. Однако при тяжёлых инфекциях, их проведение невозможно по этическим причинам, поэтому наиболее оптимальны когортные контролируемые исследования, которым были посвящены всего около одной трети доступных нам публикаций. Для статистического обобщения (мета-анализа) их результатов использовали метод Mantel-Haenszel и модель случайных эффектов в пакете прикладных программ Review Manager (Cochrane Collaboration).
Основой для проведения мета-анализа стали работы, содержащие сведения о случаях КЭ, подтверждённых клинически и лабораторно, причём не только относительные показатели заболеваемости, но и абсолютные цифры, а также указания на источники информации о людях, включённых в опытную и контрольную группы (официальные данные при проведении ретроспективных наблюдений или активное выявление при организации проспективных исследований). Еще одним критерием включения была доза ИГ (0,05 мл/кг). Поэтому в анализ вошли работы, выполненные до 2001 года, а также более поздние публикации, если в них указывалось на то, что ИГ вводили согласно СП 3.1.098-96. В связи с тем, что с начала 90-х годов в ряде регионов многим «покусанным» вводили ИГ только после установления факта инфицирования (обнаружение антигена вируса КЭ в присосавшемся клеще или в крови пострадавших), из метаанализа были исключены публикации, в которых содержались официальные данные о заболеваемости КЭ среди получивших ИГП, но при этом отсутствовали точные сведения о том, сколько людей получило ИГП без исследования клеща в ИФА, а сколько – после обнаружения вируса КЭ в переносчике. В этом случае существует высокая вероятность возникновения систематической ошибки («ошибки отбора») из-за различий риска заражения в сравниваемых группах.
Всего критериям включения соответствовало 18 когортных исследований эффективности препаратов иммуноглобулина (ИГ) для постэкспозиционной профилактики КЭ, выполненных с параллельным или историческим контролем. Из них в шести работах изучали гипериммунный гетерологичный ИГ (суммарное число участников около 90 000 человек), в 12 – гомологичный ИГ отечественного производства (суммарное число участников около 400 000 человек). С помощью стандартного и кумулятивного мета-анализов установлено, что гетерологичный ИГ обеспечивает защиту от заболевания КЭ в среднем в 81 % случаев (доверительный интервал: 73 % – 87 %), а гомологичный ИГ – в 79 % случаев (78 % – 80 %). Вместе с тем профилактическая эффективность препаратов ИГ против КЭ может варьировать в зависимости от инфицирующей дозы вируса, возраста пострадавшего, противовирусной активности препарата и сроков его введения.
Учитывая неэффективность препаратов с титром антигемагглютининов 1:20 при высоких заражающих дозах вируса, а также отсутствие надёжных экспресс-методов её определения, необходимо для постэкспозиционной профилактики КЭ применять препараты ИГ с титром не менее 1:80 у взрослых и, желательно, более активные – у детей.
Интересен тот факт, что у гипериммунных препаратов ИГ из плазмы вакцинированных доноров (титр антигемагглютининов 1:640 и выше) не было выявлено протективных преимуществ перед препаратами ИГ с титром антигемагглютининов 1:80 из плазмы латентно иммунизированных жителей природных очагов КЭ. Возможно, препараты из крови людей, перенёсших инаппарантную форму инфекции, в отличие от препаратов ИГ из крови вакцинированных доноров, содержат АТ к неструктурному вирусному белку NS1, который экспрессируется на инфицированных клетках и внутри них и отсутствует у зрелого вириона. Антитела к NS1 не обладают антигемагглютинирующей активностью, но способны предупреждать развитие инфекции.
Кроме того, нашими исследованиями, проведёнными совместно с С. А. Рудаковой, Н. В. Абрамовой и Л. М. Копыловой, установлено, что во многих сериях ИГ, приготовленного из плазмы жителей природных очагов КЭ, содержатся АТ не только к вирусу КЭ, но и к боррелиям, эрлихиям, анаплазмам и риккетсиям. Эти возбудители, возможно, способны провоцировать манифестацию вирусной инфекции при микст-заражении.
Повторное введение ИГ с профилактической целью не только не обеспечивает дополнительного защитного эффекта, но может его снижать. Это легко объяснить, исходя из представлений об иммунодепрессивном действии чрезмерных доз любого иммуномодулирующего средства. В публикациях нам не встретилось убедительных доказательств целесообразности увеличения разовой дозы ИГ для постэкспозиционной профилактики КЭ. Более того, есть свидетельства отсутствия различий между показателями заболеваемости КЭ среди получивших ИГ в дозе 0,05 мл/кг и тех, кому введен ИГ в дозе 0,1 мл/кг.
Таким образом, накопленные к настоящему времени данные позволяют заключить, что своевременное однократное введение специфического препарата ИГ с титром антигемагглютининов не менее 1:80 людям, подвергшимся присасыванию клещей, предотвращает развитие заболевания КЭ в среднем в 80 % случаев. Вероятно, протективная активность препаратов ИГ против КЭ зависит от количества и спектра антител не только к структурным, но и к неструктурным вирусным белкам, а возможно, и от наличия АТ к бактериальным клещевым патогенам. Этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении.
© Н.А. Пеньевская, 2009
Материалы сайта могут содержать информацию, не подлежащую просмотру
начало статьи